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乙基纖維素（EC）是可以制備緩控釋片的少數(shù)水不溶性聚合物之一。由于沒有膨脹，這類疏水緩釋片的藥物釋放動力學(xué)主要取決于孔隙率，EC的可壓性是這類制劑的關(guān)鍵因素。亞什蘭推出一款高可壓性的EC——Aqualon? T10。T10 EC的可壓性主要來自于高取代度（乙氧基含量50-51%）和低分子量（溶液黏度8-10cps）的結(jié)合。T10 EC較好的可壓性導(dǎo)致骨架片和壓制包衣片的藥物釋放曲線較大的差異。本文重點研究了直接壓片EC的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系和粒徑分布對優(yōu)化可壓性和工藝穩(wěn)健性的重要性。
試驗方法
本文比較了高取代度低黏度的T10 EC與低取代度和/或高黏度EC的不同特性。將30個EC樣品先用1%硬脂酸潤滑，再使用Manesty Betapress進行壓片。將選定批次用壓片模擬器模擬Betapress和菲特PT3090IC在37.5rpm和100rpm壓片，進一步研究內(nèi)部結(jié)構(gòu)和壓片后行為。試驗以直接壓片微晶纖維素和乳糖作為參照，物料預(yù)先與1%硬脂酸鎂混合。
結(jié)果與討論
乙氧基含量和黏度變化對可壓性和藥物緩釋的影響
差示掃描量熱法（DSC）和粉末X射線衍射（PXRD）分析結(jié)果顯示EC同時具有無定型態(tài)和結(jié)晶區(qū)域。T10 EC良好的可壓性與較高的乙氧基含量和較低的分子量（黏度）有關(guān)（圖1），也與較高的結(jié)晶度以及較高的熔點有關(guān)，無定型區(qū)域具有較低的玻璃化溫度（表1）。壓片模擬器研究表明，獨特固態(tài)結(jié)構(gòu)的影響在于解壓后聚合物的彈性復(fù)原大大降低（圖2）。解壓后T10 EC的軸向膨脹所引起的壓縮能量損失少，導(dǎo)致更堅實的片劑，更低孔隙率。這對非膨脹、孔隙率控制藥物釋放的EC骨架片的釋藥行為有重大影響（圖3）。此外，T10 EC較低的粘彈性導(dǎo)致較低的應(yīng)變率敏感性，一般為10%，而其它規(guī)格的EC為20-25%（表2）。圖4顯示了壓片速率的影響較小，從R&D規(guī)模的Manesty Betapress轉(zhuǎn)移到菲特PT3090 IC高速壓片機上影響也很小，這顯示T10 EC更穩(wěn)健，更容易從實驗室規(guī)模放大到大規(guī)模高速壓片機。
表1. EC乙氧基含量和黏度對固態(tài)性質(zhì)的影響
*純EC用Betapress在25kN壓力下壓制成275mg片
表2. 乙氧基和黏度分子量對EC應(yīng)變率敏感性的影響
圖1. 乙氧基含量和黏度對可壓性的影響。高乙氧基低黏度的T10 EC獲得最大的片劑硬度
圖2. 乙氧基含量和黏度對解壓后軸向復(fù)原的影響。高乙氧基低黏度的EC軸向復(fù)原最小，接近MCC。
圖3. EC的乙氧基含量和黏度對對乙酰氨基酚釋放的影響（片重275mg，25%APAP，74?，1%硬脂酸）
圖4. 壓片機類型對T10 EC可壓性的影響，在相似轉(zhuǎn)速下壓片機類型幾乎無影響，轉(zhuǎn)速變化影響也較小
粒徑分布對流動性和可壓性的影響
為了考察粒徑分布對可壓性和流動性的影響，研究了10批不同粒徑的EC樣品（表3），平均粒徑37-180μm，對應(yīng)的平均崩塌時間為最細粒徑13.8s（流動性差）和最粗粒徑3.4s（流動性好）。一個反向指數(shù)函數(shù)最好地描述了粒徑和粉體流動性之間的關(guān)系。DV0.1（按體積算最細的10%部分）和平均崩塌時間的相關(guān)性最好（R2=0.96）（表4）。在DV0.1<20μm時，平均崩塌時間陡增，表明當(dāng)粉體表面積超過臨界閾值時，顆粒間粘附力變大，流動性急劇下降（圖5）。DV0.1<45μm時，可壓性曲線接近，DV0.1>45μm時，在較低壓片力下（5kN）的可壓性下降，意味著壓力敏感性增加。T10 EC的粒徑落在穩(wěn)健區(qū)間即20-45μm。
表3. 10個試驗樣品和市售EC的粒徑分布和流動性（崩塌時間）。通過研磨得到不同粒徑。
C，D，E，F(xiàn)和G為市售產(chǎn)品。
表4 . 平均崩塌時間與體積粒度分布間指數(shù)關(guān)系的相關(guān)系數(shù)（崩塌時間=a·粒度分布-b）
圖5. 粉末流動性（平均崩塌時間）與細粉部分（DV0.1或顆粒最細的10%部分）粒徑的相關(guān)性
圖6. 不同批次T10 EC的可壓性曲線。表明隨著DV0.1的減小在低壓力下可壓性的改善。
結(jié)論
1. 高乙氧基含量和低分子量是聚合物結(jié)構(gòu)關(guān)鍵的參數(shù)。
2. 關(guān)于結(jié)構(gòu)形態(tài)，優(yōu)化細顆粒部分（DV0.1）對于EC穩(wěn)健的流動性和可壓性非常重要。通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)特性和形態(tài)參數(shù)可以很好地控制直接壓片EC的功能。
3. T10 EC良好的流動性和可壓性是其用于單一擴散骨架片的優(yōu)勢，也是用于復(fù)雜壓制劑型如壓制包衣的包衣片和多層片的關(guān)鍵。
來源：亞什蘭醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)
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