瑞舒伐他汀鈣是阿斯利康于2003年以“Crestor”的品牌名在美國首次上市，2006年獲批進入中國市場，商品名“可定”，現(xiàn)有5、10、20和40mg規(guī)格的薄膜包衣片在市場上出售。瑞舒伐他汀鈣是一種合成藥物，屬于他汀類的降脂藥物，用于控制膽固醇等低密度脂蛋白的產(chǎn)生。瑞舒伐他汀鈣被認為是市場上最有效的他汀類藥物，與其他他汀類藥物一樣具有水溶性的優(yōu)勢，但由于其易降解，很難將其配制成穩(wěn)定的劑型。所以提高其穩(wěn)定性的辦法是使用多價金屬的無機鹽（如磷酸鈣TRI-CAFOS?500）作為穩(wěn)定劑來通過穩(wěn)定性考察。
磷酸鈣產(chǎn)品檔案
【名稱】磷酸鈣
【型號】TRI-CAFOS?500
【性狀】本品為白色或類白色粉末，在水中幾乎不溶，在稀鹽酸或稀硝酸中溶解
【生產(chǎn)商】Budenheim布登海姆
【登記號】F20190000688
【標準】NF,EP,登記標準
【CAS號】12167-74-7
【貯存】密封保存
【包裝規(guī)格】20kg/袋
【有效期】36月
【應用】片劑、膠囊
【類別】填充劑
【性能】
數(shù)據(jù)來自供應商資料
【電鏡圖】
磷酸鈣對瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定作用
瑞舒伐他汀鈣是一種易降解、穩(wěn)定性差的API，在高溫、高濕、光照、pH酸性條件下不穩(wěn)定，易降解產(chǎn)生內(nèi)酯雜質(zhì)和氧化雜質(zhì)。提高其穩(wěn)定性的方法有使用堿性輔料(如多價金屬鹽)以減少上述2種雜質(zhì)的產(chǎn)生。
單純的瑞舒伐他汀鈣在濕度70%、溫度45℃條件下放置80天后的雜質(zhì)增長非?？?。加了磷酸鈣（TCP）或無水磷酸氫鈣（DCPA）的瑞舒伐他汀鈣在相同條件下雜質(zhì)總量幾乎沒什么增長，加了乳糖的瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)增長是最大的。
瑞舒伐他汀鈣案例研究
使用直壓工藝制備
材料及方法法
圖2.瑞舒伐他汀鈣包衣片處方
圖3.工藝流程
結(jié)果及討論
1、流動性
圖4.瑞舒伐他汀鈣流動性對比
單純的瑞舒伐他汀鈣流動性非常差。然后分別與微晶纖維素、磷酸鈣T500進行混合，可以看出與磷酸鈣T500混合后的瑞舒伐他汀鈣在流動性上改善比較明顯，最后可以得到一個流動性較好的粉體。
2、瑞舒伐他汀鈣包衣片對比
圖5.不同規(guī)格瑞舒伐他汀鈣片對比
上圖可以看出F1、F2所示的4種處方的含量、均一性、片重、抗拉強度、硬度均符合標準要求，崩解時限比原研制劑（Crestor）快。
3、穩(wěn)定性
圖6.不同規(guī)格瑞舒伐他汀鈣片穩(wěn)定性對比
上圖可以看出F1、F2所示的4種處方在溫度50℃、濕度85%的條件下放置3個月后，雜質(zhì)幾乎沒有增長，而原研制劑在相同條件下，雜質(zhì)增長非?？?，進一步驗證了磷酸鈣T500在增強瑞舒伐他汀鈣片穩(wěn)定性上的突出貢獻。
4、溶出度
添加了磷酸鈣T500作為穩(wěn)定劑的F1、F2所示4種處方在T0和50℃/80%RH條件下放置3個月后，15min溶出度均超85%，原研制劑放置3個月后溶出大幅降低。
由圖7可知，F(xiàn)1、F2所示的4種處方與原研制劑在T0時溶出曲線一致，15min溶出度均超過90%。在溫度50℃、濕度80%的條件下放置3個月后，F(xiàn)1、F2所示的4種處方15min溶出仍超85%。而同樣條件下放置后的原研制劑溶出曲線明顯變慢，且溶出趨勢根據(jù)劑量的不同表現(xiàn)得更明顯，在5mg、10mg、20mg、40mg中溶出越來越差。
總結(jié)
在本研究中，成功地開發(fā)了4種不同規(guī)格瑞舒伐他汀鈣片（5mg、10mg、20mg和40mg）的配方；
通過使用高流動性、高可壓性的磷酸鈣T500作為填充劑及穩(wěn)定劑,可以讓流動性差的瑞舒伐他汀鈣在直壓工藝中使用；
磷酸鈣T500通過提供高濃度的多價鈣離子和維持中性的微環(huán)境pH值，可以有效提高瑞舒伐他汀鈣片穩(wěn)定性。確保了在應力條件（50℃/80%RH）儲存時保持令人滿意的化學穩(wěn)定性和快速溶出（85%以上藥物在15min內(nèi)溶出）；
磷酸鈣T500可以替代乳糖開發(fā)不含乳糖的制劑，這對乳糖不耐受癥患者有益。
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