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近年來，隨著市場增長，咀嚼片為難以吞咽大尺寸片劑或有吞咽困難的兒童和老年患者提供了便利性而越來越受歡迎。近年FDA發(fā)布了一份與咀嚼片有關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）指南¹，該指南強調(diào)了在設(shè)計穩(wěn)健劑型的同時應(yīng)考慮劑型口感以提高患者依從性的重要性，如有必要，可對API進行掩味。本研究中，我們的目的是進一步探索開發(fā)符合FDA指導(dǎo)原則的穩(wěn)健咀嚼片的局限性和機會。

對乙酰氨基酚是一種應(yīng)用很廣泛的退燒止痛藥，它本身帶有苦味²、可壓性差、粒徑大(平均為300μm)，在本試驗中用作模型藥物來開發(fā)咀嚼片。本試驗還將研究API掩味與否和甘露醇可壓性之間的關(guān)系，以制備出滿足CQAs要求的制劑，如符合CQAs要求的抗拉強度、硬度、崩解時限和脆碎度的制劑。

本研究擬用掩味和未掩味兩種API開發(fā)對乙酰氨基酚片。第一階段為實驗室研究，劑量為120mg，具體配方見表1。第二階段，我們會將配方擴大到更大規(guī)模（development scale），劑量降為80mg，然后根據(jù)第一階段的研究結(jié)果進行優(yōu)化配方，如加入微晶纖維素以提高片劑性能，配方見表2。

 材料與方法 

材料：標(biāo)準(zhǔn)噴干型甘露醇、Mannogem?XL甘露醇、未掩味非直壓型對乙酰氨基酚、掩味對乙酰氨基酚(Actimask?92M)、超級崩解劑、潤滑劑。

方法略。需要說明的是常規(guī)大多研究是在低速（25rpm，停留時間45~50ms），但本試驗中對每種配方均以高速（80rpm，停留時間5~6ms）進行壓制，以研究壓片速度對片劑特性的影響（如果有的話）。

表1.研究第1階段處方明細(xì)（mg/片）

表2.研究第2階段處方明細(xì)（mg/片）

 結(jié)果與討論 

FDA指南建議咀嚼片的片劑硬度上限為12kp(相當(dāng)于117.7N)。本研究使用抗拉強度來體現(xiàn)硬度，并選用了設(shè)計用于咀嚼片的平面模具以消除片劑形狀的影響。這讓我們能夠在早期開發(fā)(第1階段)時突出配方穩(wěn)定性的相對差異。

在第1階段，用兩種甘露醇與未掩味或掩味對乙酰氨基酚壓實后，Mannogem? XL甘露醇生產(chǎn)的片劑與標(biāo)準(zhǔn)噴干型甘露醇相比，硬度和抗拉強度更高，脆碎度更低（圖1、2）。此外，與單獨使用未掩味的API相比，使用掩味的Actimask 92M/對乙酰氨基酚可顯著改善片劑的易碎性。

第1階段數(shù)據(jù)表明，實現(xiàn)CQAs要求的硬度不高于12kp（即117.7N）且脆碎度低于1%是有挑戰(zhàn)，但可以實現(xiàn)。Form 3使用了Mannogem? XL和Actimask就達(dá)到了CQAs目標(biāo)，盡管設(shè)計空間相對較小。所有配方的崩解時限均可接受，一般低于50S。此外，高速壓制和低速壓制在片劑性能上沒有顯著差異，這表明配方對壓縮速度的相對穩(wěn)定性。

圖1.在第1階段所有配方的片劑硬度與脆碎度

圖2.在第1階段所有配方的抗拉強度與脆碎度

為了達(dá)到目標(biāo)脆碎度和硬度低于12kp，在第2階段的配方中加入少量MCC(10%)以擴大設(shè)計空間（見表2）。圖3顯示了壓縮力與片劑硬度的關(guān)系，圖4顯示了脆碎度與硬度的關(guān)系。

結(jié)果表明，當(dāng)如配方3所示同時使用未掩味對乙酰氨基酚和標(biāo)準(zhǔn)噴干型甘露醇時，加入MCC并不能提高片劑硬度和脆碎度所需的CQAs。使用噴干型甘露醇制得的片劑脆碎度滿足要求，但硬度高于FDA推薦的咀嚼片上限12kp。

配方4展示了最佳的設(shè)計空間，該配方含有掩味對乙酰氨基酚 (Actimask 92M)、Mannogem ?XL和少量MCC。試驗發(fā)現(xiàn)只有掩味了的對乙酰氨基酚(Actimask 92M)使藥片沒有令人無法接受的苦味。

圖3.表2配方所得片劑壓縮力與硬度的關(guān)系

圖4.表2配方所得片劑硬度和脆碎度的關(guān)系

圖5.在第2階段研究了4種配方的壓片力和抗拉強度之間的關(guān)系

這項研究的另一個重要結(jié)果是，配方師們需要考慮使用抗拉強度作為片劑穩(wěn)健性（Robustness）的目標(biāo)，而不是使用以牛頓(N)或千磅(kp)表示的硬度。將咀嚼片硬度定為較高的目標(biāo)幾乎沒有意義，因為它沒有考慮到藥片在開發(fā)過程中可能發(fā)生尺寸或形狀的變化。根據(jù)我們的研究結(jié)果，我們建議將咀嚼片的抗拉強度設(shè)為1.1MPa，這樣藥片就具有必要的穩(wěn)健性(易碎性低)，且相對容易咀嚼(咀嚼困難指數(shù)低)。

 結(jié)論 

1、開發(fā)穩(wěn)健的咀嚼片配方需要對所用輔料和原料藥（掩味或未掩味API）的可壓性有詳細(xì)了解。為了獲得最佳配方，必須考慮包括味道、口感、硬度和咀嚼性等在內(nèi)的多種因素。

2、使用可壓性更好的甘露醇，如Mannogem? XL，以及具有增強片劑性能的掩味API（如Actimask92M），有助于達(dá)到目標(biāo)要求，設(shè)計出可靠的配方。

3、使用像Styl 'One Evo這樣靈活的壓片設(shè)備有助于快速篩選配方，加快開發(fā)速度，并幫助配方師了解配方的基本原理。

1. Quality Attribute Considerations for Chewable Tablets. Guidance for Industry. CDER August 2018.

2. Playing Hide and Seek With Poorly Tasting Medicines. Do Not Forget the Excipients. Walsh J., Cram A., Woertz K.,Winzenburg G., Turner R. and Tuleu C. Adv Drug Del. Reviews Vol 73 p14-33 June 2013.