亚洲∨a中文慕无码久久a∨_黄色高清无码免费一区二区三区_免费a级毛片高清无码_欧美成人黄色网址_国产在线乱码一区二区三区_日韩欧美在线观看网址导航_日本六九视频在线观看免费_免费三级综合乱伦_亚洲欧美人高清精品a防屏蔽_国产大学生真实视频

一封FDA于2022年12月發(fā)布的警告信（WARNING LETTER）將大家的關(guān)注焦點(diǎn)集中在了部分微晶纖維素中存在的氯化銨等雜質(zhì)可能會(huì)形成亞硝胺類(lèi)致癌物質(zhì)上，這給從2018年“纈沙坦事件”開(kāi)始的藥品中亞硝酸鹽雜質(zhì)探討再添熱度。

關(guān)注這個(gè)事件的小伙伴們，也很快會(huì)發(fā)現(xiàn)歐洲藥典委（EPC）同樣于近期修訂了亞硝胺雜質(zhì)通論，加強(qiáng)了對(duì)藥品中亞硝胺雜質(zhì)的管理。比如，EPC要求API及藥品制造商應(yīng)該評(píng)估在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程和保質(zhì)期間，N-亞硝胺形成和污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必須實(shí)施控制策略來(lái)檢測(cè)和控制這些雜質(zhì)等。

繼而在搜索國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)制度時(shí)，也會(huì)發(fā)現(xiàn)我國(guó)藥監(jiān)局已在2020年出臺(tái)了《化學(xué)藥物中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為企業(yè)對(duì)亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的研究和控制提供了指導(dǎo)，并要求企業(yè)對(duì)亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的引入和殘留進(jìn)行評(píng)估和控制。

這也可以從近年來(lái)CDE對(duì)受理品種中的亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)持有非常嚴(yán)格的態(tài)度中可以窺見(jiàn)一二，這在我們之前發(fā)布的推文“微晶纖維素可能帶給制劑的亞硝胺類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)，不容忽視！”中可以看到有客戶(hù)的申報(bào)產(chǎn)品因?yàn)閬喯跛猁}超標(biāo)而未通過(guò)CDE審批。

所以國(guó)內(nèi)制劑生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品中的亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)已經(jīng)在考察和控制中了，那么作為在藥品中占據(jù)了很大比例的輔料來(lái)說(shuō)，其是否含有亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)，是否對(duì)其含量進(jìn)行了考察和監(jiān)控就顯得尤為重要！

在這方面，東辰制藥就很有發(fā)言權(quán)了！我們完全有信心說(shuō)自己是輔料行業(yè)做雜質(zhì)研究的領(lǐng)跑者！一直以來(lái)給客戶(hù)持續(xù)提供的是少黑點(diǎn)、不含銨根離子、低亞硝酸鹽、無(wú)甲醛、無(wú)農(nóng)殘的低雜質(zhì)、無(wú)增白劑、無(wú)轉(zhuǎn)基因、低過(guò)氧化物的高品質(zhì)微晶纖維素產(chǎn)品。

下面小編將把東辰制藥自2019年開(kāi)始的微晶纖維素水溶性雜質(zhì)研究成果分享給大家，為輔料行業(yè)雜質(zhì)研究工作拋磚引玉。

東辰制藥早在2019年即開(kāi)始關(guān)注市售微晶纖維素中的銨鹽含量，通過(guò)中國(guó)藥典0808所示的銨鹽含量檢測(cè)方法檢測(cè)了市售常見(jiàn)的微晶纖維素中銨鹽含量，得出的結(jié)果是：東辰制藥生產(chǎn)的微晶纖維素銨鹽含量低于2ppm，其他市售微晶纖維素均含有不同程度的銨根離子，范圍約在100~200ppm。

銨鹽檢測(cè)結(jié)果：

圖1.東辰及市售MCC銨根離子對(duì)比

為節(jié)省篇幅，實(shí)驗(yàn)方案、色譜條件等這里略過(guò)不表，有興趣的伙伴可以聯(lián)系東辰銷(xiāo)售/客服，或者給公眾號(hào)后臺(tái)留言，我們都將聯(lián)系后提供。

本次檢測(cè)的樣品是東辰制藥微晶纖維素、市售其他微晶纖維素，我們這里直接上試驗(yàn)結(jié)果：

空白試驗(yàn)結(jié)果圖：

圖2.空白對(duì)照組色譜圖

東辰制藥及市售其他微晶纖維素檢測(cè)結(jié)果：

圖3. 東辰及市售MCC雜質(zhì)色譜圖拼合版

其中：①東辰制藥MCC TC101；②東辰制藥MCC TC102；③市售某國(guó)產(chǎn)MCC PH101；④市售美國(guó)MCC PH101；⑤市售日本MCC PH102；⑥市售德國(guó)MCC 102

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：

• 從色譜圖①②可以看出，東辰制藥微晶纖維素僅在4.85min出現(xiàn)雜質(zhì)峰。

• ③~⑥所示的色譜圖表明，其他市售微晶纖維素在4.3min、4.85min均出現(xiàn)雜質(zhì)峰，個(gè)別產(chǎn)品在7.3min、8.2min也有雜質(zhì)峰出現(xiàn)。

• 仔細(xì)觀察下，對(duì)于2.5~3.0min出現(xiàn)的溶劑峰，各產(chǎn)品的表現(xiàn)也不一致。說(shuō)明該區(qū)間可能存在某些雜質(zhì)吸收并改變了溶劑峰形。
  

通過(guò)查閱文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比，我們發(fā)現(xiàn)甲醛、亞硝酸鈉在相同色譜條件下的吸收峰也出現(xiàn)在此區(qū)間（2.5~3.0min）。同時(shí)我們猜測(cè)MCC中是否含有氯化銨，并同樣影響了此峰形。

為了驗(yàn)證上述猜測(cè)，我們使用相同的方法對(duì)甲醛、亞硝酸鈉和氯化銨進(jìn)行了HPLC檢測(cè)，結(jié)果如下：

20%甲醛：

圖4. 20%甲醛吸收峰

4.4mg/ml亞硝酸鈉

3.8mg/ml氯化銨

圖6. 3.8mg/ml氯化銨吸收峰

上述三個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甲醛、亞硝酸鹽、氯化銨均在3.0min左右出峰，其中4.4mg/ml亞硝酸鈉吸收最強(qiáng)，峰高達(dá)到了5000，與文獻(xiàn)研究檢出限可達(dá)到32pg吻合。氯化銨有吸收也并不意外，與亞硝酸鈉吸收原理一樣，存在共軛鍵。

當(dāng)然需要注意的是，由于微晶纖維素中亞硝酸鹽，大概率不會(huì)是以亞硝酸鈉的形式存在，但也不能排除有其他亞硝酸鹽不在該區(qū)間出峰，而且當(dāng)亞硝酸鈉的濃度高于0.16ug/g時(shí)對(duì)吸收峰的影響較大。市售MCC氯化銨的含量最高可達(dá)0.6mg/g，對(duì)吸收峰也會(huì)造成一定影響。而甲醛在20%濃度下時(shí)，其吸收峰高較低，因此，可以推測(cè)MCC中甲醛的影響有限。

圖7. 東辰和其他市售MCC溶劑峰對(duì)比

通過(guò)觀察檢測(cè)結(jié)果峰高，發(fā)現(xiàn)東辰制藥微晶纖維素溶劑峰高沒(méi)有變化，而國(guó)產(chǎn)另一家，峰高是溶劑峰的約3倍。進(jìn)口微晶纖維素溶劑峰增加了約1倍。

?

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，東辰制藥微晶纖維素雜質(zhì)在同類(lèi)別產(chǎn)品中是控制最好的，與其他廠(chǎng)家的產(chǎn)品相比具有顯著的優(yōu)勢(shì)。

東辰制藥微晶纖維素雜質(zhì)低的原因，是由我們對(duì)原料的嚴(yán)格把控、對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新的結(jié)果。（后續(xù)我們將向各位介紹東辰MCC工藝創(chuàng)新之處以及帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)）

上述結(jié)論也從東辰收到的很多客戶(hù)反饋中得到驗(yàn)證。

比如，有的企業(yè)直接反饋銨根離子對(duì)其API的影響結(jié)果，并以此作選擇東辰微晶纖維素的理由；有的企業(yè)通過(guò)對(duì)比研究得出相同結(jié)論后，非常希望東辰制藥給出我司微晶纖維素對(duì)制劑雜質(zhì)影響最小的原因；更有企業(yè)分享了其亞硝酸鹽研究結(jié)果，反饋說(shuō)東辰制藥微晶纖維素約0.05ug/g，而其他市售產(chǎn)品最低0.18ug/g，最高到2ug/g。

又比如，有企業(yè)向東辰提出定制pH在6.8-7.0的微晶纖維素產(chǎn)品，實(shí)際是因?yàn)槁然@雜質(zhì)影響了其制劑的穩(wěn)定性。微晶纖維素中存在的氯化銨會(huì)使輔料整體呈弱酸性環(huán)境，且銨離子對(duì)某些API極不友好。

對(duì)于客戶(hù)的信任和厚愛(ài)，東辰制藥倍感榮幸和自豪。與此同時(shí)，作為微晶纖維素等輔料雜質(zhì)研究領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，東辰更加明白肩上的擔(dān)子有多重！

東辰將不忘初心，步履不停地繼續(xù)開(kāi)展微晶纖維素雜質(zhì)的研究工作，包括但不限于銨鹽、亞硝酸鹽、甲醛的更成熟、更靈敏、更精確的檢測(cè)方法的研究，以期開(kāi)發(fā)出更能體現(xiàn)或規(guī)范整個(gè)行業(yè)的雜質(zhì)研究方法。歡迎大家和東辰制藥一起交流探討，共同降低輔料雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，提高輔料品質(zhì)。

來(lái)源：東辰制藥