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藥品的連續(xù)生產(chǎn)（CM）正逐漸成為制藥行業(yè)的工藝新方向。目前大多數(shù)藥品都是通過(guò)批量生產(chǎn)的方法生產(chǎn)的，其中不同的操作，如稱(chēng)重、混合、壓片或封裝都在不同的時(shí)間單獨(dú)完成。這是一個(gè)漫長(zhǎng)、多步驟的過(guò)程，并且需要大型設(shè)備。而連續(xù)生產(chǎn)比批量生產(chǎn)更快，并且更容易擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，去掉了在生產(chǎn)過(guò)程中暫停和移動(dòng)物料的需要，這可以提高最終藥品的產(chǎn)量1,2。、
制劑研究
本研究考察了使用雙螺桿造粒機(jī)連續(xù)生產(chǎn)含西甲硅油和鹽酸洛哌丁胺類(lèi)液體片劑的適用性。西甲硅油是聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的混合物，通常用作消泡劑，以緩解腸道氣體過(guò)多引起的腹部不適。洛哌丁胺是一種有效的止瀉藥，廣泛用于各種腹瀉的治療。含有2mg鹽酸洛哌丁胺和125mg西甲硅油的復(fù)方制劑(FDCs)已經(jīng)上市3,4。
液體API制備成固體制劑，在制粒、壓片及保存過(guò)程中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些問(wèn)題，因此具有很大的技術(shù)挑戰(zhàn)性，例如：
常用載體(液固比)的承載能力有限，可能會(huì)影響片劑或膠囊的大小
液體API制備固體制劑時(shí)，在壓片過(guò)程中可能會(huì)導(dǎo)致液體溢出問(wèn)題
制備適當(dāng)性能(硬度、脆性)的固體制劑可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題
在儲(chǔ)存期間，液體可能會(huì)從藥片中溢出
本文通過(guò)使用磷酸鈣PharSQ?Coarse T500X和無(wú)水磷酸氫鈣PharSQ? Coarse A150聯(lián)合使用，采用雙螺桿造粒機(jī)連續(xù)生產(chǎn)工藝將液體API轉(zhuǎn)化為固體制劑，提高生產(chǎn)效率，節(jié)約生產(chǎn)成本。
材料
方法
把上述所有物料混合物采用雙螺桿制粒機(jī)進(jìn)行加工，同時(shí)連續(xù)給藥，以400rpm轉(zhuǎn)速運(yùn)行，總產(chǎn)量為10kg/h。
所得粉末使用12mm圓形平斜沖頭的Fette 102i旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，以62.5rpm轉(zhuǎn)速直接壓片。為了表征混合物的可壓性能，在10kN、15kN、20kN和25kN（分別相當(dāng)于87MPa、130MPa、174MPa和217MPa）下進(jìn)行壓片，并以10%的壓力先行預(yù)壓。本研究中使用的設(shè)備如圖1所示。
圖1.含液體西甲硅油/鹽酸洛哌丁胺片劑生產(chǎn)線(xiàn)示意圖
結(jié)果和討論
本研究制備了含液體西甲硅油和鹽酸洛哌丁胺的固體片劑。這兩種活性成分帶來(lái)了重大的技術(shù)挑戰(zhàn)，因?yàn)槲骷坠栌褪且环N油性液體物質(zhì)，而鹽酸洛哌丁胺在配方中用量非常少，圖2顯示了所制備的液固片在不同壓片力下性能的對(duì)比(右側(cè)柱子顏色更深，代表其壓片力更大)。
所有試驗(yàn)均按照相關(guān)藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。使用鹽酸洛哌丁胺含量均一性試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)劑量單位的均一性，因?yàn)樗谄瑒┲械暮糠浅Ｉ伲?.27%），并且被確定為配方中最關(guān)鍵的成分。
圖2.西甲硅油/鹽酸洛哌丁胺片劑性能對(duì)比（平均值，標(biāo)準(zhǔn)差由誤差線(xiàn)表示）
該配方具有非常好的壓片性能。即使在10kN相對(duì)較低的壓片力下，片劑的硬度（以斷裂力表示）也令人滿(mǎn)意。這種性能隨著壓片力的增大而逐漸改善。片劑的崩解時(shí)間也有類(lèi)似的關(guān)系，但即使在25kN最高壓片力下，崩解時(shí)間也不超過(guò)3min。
無(wú)論在何種壓片力下，該片劑都具有極低的脆碎度和合格的含量均一性(接受值A(chǔ)V遠(yuǎn)低于要求的限值15)。
該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，選用雙螺桿造粒機(jī)的幫助成功壓制了片劑，并最終獲得滿(mǎn)足所需特性的制劑。
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溶出度
使用USP I型儀器（baskets），在轉(zhuǎn)速100rpm，37℃下操作，僅對(duì)關(guān)鍵成分鹽酸洛哌丁胺在900mL 0.1M HCI中進(jìn)行溶出試驗(yàn)。
圖3.鹽酸洛哌丁胺液固片在900mL 0.1M HCl中溶出度
圖3顯示了在不同壓片力下片劑的溶出曲線(xiàn)對(duì)比。所有片劑的釋放速度都非常快，在試驗(yàn)的前15min內(nèi)，85%以上的鹽酸洛哌丁胺已在介質(zhì)中溶出。增加壓片力后，鹽酸洛哌丁胺片的溶出曲線(xiàn)基本一致，施加的壓片力/片劑硬度對(duì)該原料藥的溶出速率無(wú)顯著影響。
結(jié)論
本研究成功開(kāi)發(fā)了含西甲硅油和鹽酸洛哌丁胺的液固片劑。雖然生產(chǎn)過(guò)程是小規(guī)模進(jìn)行的，但設(shè)備模仿了連續(xù)生產(chǎn)線(xiàn)，縮短了生產(chǎn)周期。
研究表明，使用雙螺造粒機(jī)可以有效地在多孔載體磷酸鈣T500X上吸附西甲硅油，同時(shí)提供足夠的含量均一性，正如配方中最關(guān)鍵的成分鹽酸洛哌丁胺所證明的那樣。
磷酸鈣T500X是一種高孔隙率產(chǎn)品，通過(guò)其特殊結(jié)構(gòu)、高比表面積吸附液體API，使液體API輕松制備成固體制劑，容易獲得具有足夠硬度且快速釋放的片劑。
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