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益于比批次生產(chǎn)更高的經(jīng)濟(jì)效益和技術(shù)優(yōu)勢，制藥行業(yè)正在逐漸應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)（CM）。然而，CM要求準(zhǔn)確、可靠的粉體填充以獲得關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）合格的藥品，需要在生產(chǎn)中應(yīng)用通過重量控制填料速率的失重填料器（LWF）。因此，通過LWF測試填料行為能夠反映物料在CM中的表現(xiàn)。本研究中，用于直接壓片的Benecel? PH DC羥丙甲纖維素（HPMC）通過LWF評估了其在CM中的填料行為。
本研究的目的在于通過實(shí)驗(yàn)室測試，表征Benecel? PH CR HPMC、Benecel? PH DC HPMC的流動性，評價它們在K-tron（KSU-II）LWF中的填料行為。
試驗(yàn)方法
測試填料行為前，記錄兩種物料的堆密度，再通過掃描電鏡（SEM）、Brookfield流動性分析和FT4分析考察粉體特性。填料研究中，采用螺旋雙螺桿，標(biāo)識填料速率為2和12 kg/h，填料量約為2.0 kg（填料量覆蓋料斗葉片），記錄驅(qū)動指令百分比（CMD %）、凈重、質(zhì)量流率。填料研究的流程和記錄數(shù)據(jù)如圖1所示。Benecel? PH CR HPMC、Benecel? PH DC HPMC由Ashland Specialty Ingredients，G.P., Wilmington, USA.提供。
結(jié)果與討論
1. SEM分析
Benecel? PH CR HPMC、Benecel? PH DC HPMC的SEM圖像表明兩種物料具有相似的顆粒形態(tài)。
圖2. Benecel? PH CR HPMC、Benecel? PH DC HPMC的SEM圖像
2. Brookfield流動性分析
Brookfield流動性分析表明Benecel? PH DC HPMC具有比Benecel? PH CR HPMC更低的內(nèi)聚力，表現(xiàn)為更高的固有流動性。
圖3.Benecel? PH CR HPMC、Benecel? PH DC HPMC的Brookfield流動性分析
3. FT4分析
滲透性分析表明了在施加法向應(yīng)力時，兩種材料在粉體床中表現(xiàn)出運(yùn)動學(xué)相似的壓降，說明它們具有相似的滲透性。
圖4. Benecel? PH CR HPMC、Benecel? PH DC HPMC的滲透性分析
在高流量下，Benecel? PH DC HPMC的基礎(chǔ)流能（BFE）低于Benecel? PH CR HPMC，說明DC是內(nèi)聚力更低的物料。此外，BFE隨空氣流量變化更顯著的現(xiàn)象說明了DC較CR具有更低的內(nèi)聚力。
圖5 .Benecel? PH CR HPMC、Benecel? PH DC HPMC的通風(fēng)分析
4. 堆密度分析
Benecel? PH DC HPMC具有比Benecel? PH CR HPMC更高的堆密度，說明了DC具有更優(yōu)異的流動性。
圖6.Benecel? PH CR HPMC、Benecel? PH DC HPMC的堆密度
5. KSU-II LWF數(shù)據(jù)分析
填料研究中，填料速率為2、12 kg/h，填料量約為2.0 kg（填料量覆蓋料斗葉片），填料器中CMD %（電機(jī)速度）與凈重的關(guān)系曲線如圖7所示。
圖7. 流量為2kg/h時的CMD% (電機(jī)速度)-凈重關(guān)系*
*CMD%在凈重達(dá)0 kg時趨于最大值
圖8. 流量為12kg/h時的CMD% (電機(jī)速度)-凈重關(guān)系*
*CMD%在凈重達(dá)0 kg時趨于最大值
表1. 兩種物料在2、12 kg/h的CMD %
在兩種質(zhì)量流率下，Benecel? PH DC HPMC需要更低的CMD%以維持流量，表明了DC具有較CR更高的固有流動性，因?yàn)樘盍掀餍枰偷哪芰枯斎胍跃S持固定流率。該結(jié)果與Brookfield流動性分析、FT4分析、堆密度分析結(jié)果相一致。
更重要的是，DC和CR之間CMD %的兩個設(shè)定點(diǎn)RSD%的差異均小于1.0%，表明DC規(guī)格提高流動性的同時沒有引起流率控制的失常。最后，也許是最重要的，與Benecel? PH CR HPMC相比，Benecel? PH DC HPMC在KSU-II LWF中能夠在達(dá)到最大馬達(dá)轉(zhuǎn)速前（CMD %）前維持更高的質(zhì)量流率，原因在于，在其它條件一致的情況下，在設(shè)定點(diǎn)上Benecel? PH DC HPMC需要比CR更低的馬達(dá)轉(zhuǎn)速（能量）。外推至CMD%最大的點(diǎn)上，可以發(fā)現(xiàn)CR較DC具有更低的質(zhì)量流率，因此，Benecel? PH DC HPMC可以提高CM工藝的可及性，擴(kuò)大質(zhì)量流率的設(shè)置范圍。
每次試驗(yàn)除記錄CMD %和填料器中凈重與時間的關(guān)系外，通過填料器計(jì)算的瞬時質(zhì)量流率也被記錄，如下表所示。
表2. 在2、12 kg/h的質(zhì)量流率
在兩種質(zhì)量流率設(shè)置下，Benecel? PH DC HPMC均具有更低的RSD%，表明Benecel? PH DC HPMC的流量行為更可控，從而降低下游工藝的風(fēng)險，與CR相比，使用Benecel? PH DC HPMC更易達(dá)到藥品的CQA，如目標(biāo)片重或劑量。
結(jié)論
實(shí)驗(yàn)規(guī)模的粉體流動性測試和LWF測試說明了Benecel? PH DC HPMC具有比Benecel? PH CR HPMC更優(yōu)異的流動性，從而提高連續(xù)化生產(chǎn)的可行性。
來源：亞什蘭醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)
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