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增強輔料的HME可加工性并精確測定結(jié)晶藥物在聚合物載體中的溶解性和可混合性，是成功開發(fā)穩(wěn)定的聚合物/ API無定型體系的兩個關(guān)鍵因素。
在本研究中，采用經(jīng)優(yōu)化的新規(guī)格共聚維酮（Plasdone? S630 Ultra）用于HME工藝，作為水難溶性藥物硝苯地平的增溶材料，考察這個組合理想的組成（良好的穩(wěn)定性和均一性）
實驗方法
使用一臺裝有強力混合螺桿的Leistritz 18 mm的擠出機，在高溫下（高于硝苯地平的熔點）制備了一系列的不同載藥量的共聚維酮/硝苯地平的無定型態(tài)分散體。使用差示掃描量熱法（DSC）和X射線衍射（XRD）分析制得的擠出物，以確認它們的無定型態(tài)。使用安裝有25 mm平行板的ARES G2流變儀，采用熱-冷循環(huán)設(shè)計評估擠出物的穩(wěn)定性和均一性（繪制了共聚維酮/硝苯地平系統(tǒng)的半二元相圖）。最后，評估了擠出物的增溶效果和物理穩(wěn)定性，并將擠出物的性能與它的結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)。
圖1 實驗物料，設(shè)備與設(shè)計
實驗結(jié)果
HME操作性能
圖2顯示，與原有的共聚維酮相比，Plasdone? S630 Ultra共聚維酮表現(xiàn)出顯著改善的干粉流動性和熱塑性。左圖顯示Ultra共聚維酮干粉的流動性功能指數(shù)為12.5，在典型的擠出設(shè)置上沒有流動性問題。右圖表明Ultra共聚維酮熔融體表現(xiàn)出明顯改善的熱塑性，tan delta，意味著其在擠出機中加工時需要更少的能量輸入。
圖2 Plasdone? S630 Ultra共聚維酮改良的干粉特性和熔融加工性能
無定形態(tài)分析
制備了不同載藥量（10wt%-60wt%）的硝苯地平/Plasdone? S630 Ultra無定型固體分散體。盡管所有的擠出物都顯示出典型的無定型態(tài)特性，如單一的玻璃化溫度和無定型態(tài)X射線衍射暈，但它們的流變學特性高度依賴于組成和微觀結(jié)構(gòu)。正如圖3所示，當載藥量較低時，擠出物顯示出均一的結(jié)構(gòu)，在加熱和冷卻范圍有著幾乎完全一致的tan delta值。與之相反，當載藥量提高到中等范圍，它們的流變學反應(yīng)在這兩個溫度范圍彼此間有著明顯的偏差，這意味著富含藥物域的非均一結(jié)構(gòu)的形成。進一步，當載藥量達到較高的水平，觀察到顯著偏差并伴隨這兩個tan delta信號間的明顯波動，表明擠出物中有藥物晶核存在。
圖3 共聚維酮（藍色曲線）和共聚維酮/硝苯地平擠出物（綠色曲線）的流變溫度熱冷循環(huán)
溶出度和穩(wěn)定性
如圖4所示，與擠出物的結(jié)晶對應(yīng)物相比，盡管所有擠出物在增溶方面表現(xiàn)出相似的性能，但載藥量高的擠出物顯示出非常差的物理穩(wěn)定性，長期加速儲存后檢測到藥物重結(jié)晶的X射線衍射峰。擠出物中這些少量的重結(jié)晶藥物可能會破壞最終藥品的有效期。
圖4 擠出物的增溶效果與60°C加速穩(wěn)定性考察的XRD圖譜
結(jié)論
1、共聚維酮Plasdone? S630 Ultra是熱熔擠出操作更佳的選擇，能夠顯著減小操作風險和成本。
2、我們系統(tǒng)性的流變學研究，使配方設(shè)計師能夠繪制出藥物/共聚維酮體系的二元相圖。如圖5所示，固體分散體的結(jié)構(gòu)和熱動學穩(wěn)定性與它們的組成相關(guān)。為了達到藥品高度的穩(wěn)定性，我們建議配方設(shè)計師將載藥量維持在共聚維酮能夠有效抑制藥物結(jié)晶的水平以下。
圖5 PlasdoneTM S630 Ultra 共聚維酮-硝苯地平“二元相圖”
來源：亞什蘭醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)
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