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有相應(yīng)的技術(shù)可以提高API在水性介質(zhì)中的溶出速率和溶出度1,2,3。對于水溶性差A(yù)PI制備的片劑，除了制藥工藝可以改善其溶出外，還可以在片劑配方中加入有利的輔料。
本研究以利伐沙班為模型藥物，采用直壓法(DC)制備速釋片劑。利伐沙班是一種水溶性較差的BCS II類藥物，通過抑制凝血因子Xa和凝血酶原活性來治療深靜脈血栓和肺栓塞。本研究分析了不同輔料對利伐沙班制劑溶出速率的影響。此外，還開發(fā)了一種優(yōu)化的速釋片配方，并將其與市售片劑的溶出度進(jìn)行了比較4。
利伐沙班速釋片研究
材料
利伐沙班、無水磷酸氫鈣DI-CAFOS?A60或A150（F20170000063已激活-布登海姆）、微晶纖維素MCC102（推薦：F20180000805已激活-東辰制藥）、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉(SLS)、羥丙甲纖維素(HPMC)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(NaCMC-CL)、醋酸鈉、乙腈、冰醋酸。
表1.利伐沙班直壓片劑配方及粉體性質(zhì)
1、表1中所列A、B、C和D處方將除硬脂酸鎂外的成分以32轉(zhuǎn)/分的速度進(jìn)行混合5分鐘，過篩（0.8mm），再與硬脂酸鎂以32轉(zhuǎn)/分的速度混合5分鐘，然后再以6mm圓形凹槽沖模、2kN壓力壓制規(guī)格為80mg的片劑。每片含利伐沙班2.5mg。
2、用USP ?1216?方法測定成品脆碎度；用USP ?701? 測定水中崩解時限；用USP apparatus II測試醋酸緩沖溶液中的溶出度。
表1中所示的四種配方是為了提高利伐沙班的溶出速率，并分析SLS、HPMC、DCPA和MCC對溶出曲線的影響。
圖1顯示了A、B、C、D四種配方在2kN壓實(shí)力下的抗拉強(qiáng)度、崩解時限和脆碎度。對片劑硬度的分析表明，配方A、C和D的抗拉強(qiáng)度為1.2N/mm2至1.8N/mm2。而相比之下，配方B由于MCC含量較高，片劑硬度更大，其抗拉強(qiáng)度為2.8N/mm2。四種組分的崩解時限都很短，均小于10秒，脆碎度不超過0.35%。
A、B、C、D四個配方的溶出曲線分布如圖2所示。配方A顯示藥物釋放不完全，25分鐘后只有80%的利伐沙班溶出；配方B比配方A含有更少的DCPA和更多的MCC，在30分鐘內(nèi)沒有達(dá)到80%的溶出，這是因?yàn)榕浞紹中較高的MCC含量減緩了利伐沙班的溶出速率。
相反，配方C的溶出速率更快，80%的利伐沙班在前15分鐘內(nèi)溶出。與A和B相比，C配方中HPMC含量為5%，SLS含量為2%，二者與DCPA聯(lián)合使用對溶出速率有利。在溶解過程中，HPMC形成水凝膠，并為藥物在SLS存在下溶解產(chǎn)生有利的環(huán)境。
配方A、B和C中含有粗顆粒型無水磷酸氫鈣A150，其具有23m2/g的高比表面積和良好的可壓性；在配方D中使用了無水磷酸氫鈣A60，其比表面積低得多，為0.25m2/g，粒徑更?。幌啾戎?，配方D的利伐沙班溶出速率最快，在前5分鐘內(nèi)釋放了近90%，而已上市產(chǎn)品在9分鐘后才達(dá)到相同的溶出度。綜上所述，圖2中所示的A、C和D配方均符合USP的接受標(biāo)準(zhǔn)，即30分鐘后利伐沙班溶出度不低于80%。
圖2.利伐沙班速釋片的溶出度
這個研究表明，輔料組合對水溶性差的利伐沙班直壓速釋片的溶出速率有顯著影響；相比之下，無水磷酸氫鈣（DCPA）與微晶纖維素（MCC）聯(lián)合使用時的配方，比表面積較小，溶出速率最快；此外，羥丙甲纖維素（HPMC）和十二烷基硫酸鈉（SLS）的存在對利伐沙班速釋片的溶出速率有一定的有益影響。
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